Combodart 0,5mg/0,4mg Caps 30

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Étant donné l'augmentation potentielle du risque d'événements indésirables (notamment insuffisance cardiaque), le traitement combiné sera prescrit après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices et après avoir pris en compte les autres options thérapeutiques existantes, notamment les monothérapies. Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade L'étude REDUCE, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 4 ans, a évalué l'effet du dutastéride 0,5 mg par jour chez des patients courant un risque élevé de cancer prostatique (incluant des hommes âgés de 50 à 75 ans, ayant des taux de PSA de 2,5 à 10 ng/ml et une biopsie prostatique négative 6 mois avant l'enrôlement dans l'étude) par rapport à un placebo. Les résultats de cette étude ont révélé une incidence plus élevée de cancers prostatiques ayant un score de Gleason de 8-10 chez les hommes traités par dutastéride (n=29, 0,9 %), comparativement au placebo (n=19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers prostatiques ayant un score de Gleason de 8-10 n'est pas claire. Dès lors, il convient d'évaluer régulièrement le risque de cancer de la prostate chez les hommes prenant Combodart (voir rubrique 5.1). Antigène spécifique de la prostate (PSA) Le taux sérique de l'antigène prostatique spécifique (PSA) est un examen important pour le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, Combodart entraîne une réduction des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %. Il convient d'établir une nouvelle valeur initiale du PSA pour les patients recevant Combodart après 6 mois de traitement. Il est recommandé de surveiller régulièrement le PSA ensuite. Toute élévation confirmée du taux de PSA le plus bas sous Combodart peut signaler la présence d'un cancer de la prostate ou la non observance du traitement par Combodart et doit donc être évaluée avec soin, même si les valeurs restent dans la plage normale pour des hommes ne prenant pas d'inhibiteur de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Lors de l'interprétation du taux de PSA d'un patient prenant le dutastéride, il convient de rechercher des valeurs antérieures à des fins de comparaison. Le traitement par Combodart n'interfère pas dans l'utilisation du PSA comme outil d'aide au diagnostic du cancer de la prostate après qu'une nouvelle valeur initiale a été établie. Le taux sérique de PSA total retrouve sa valeur initiale dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant, même sous l'influence de Combodart. Si le clinicien décide d'utiliser la fraction libre du PSA comme aide au dépistage du cancer de la prostate chez des hommes traités par Combodart, aucun ajustement de cette valeur ne semble nécessaire. Un toucher rectal, ainsi que d'autres examens visant à dépister un cancer de la prostate ou toute autre affection pouvant causer les mêmes symptômes que l'HBP, devront être effectués chez les patients avant d'instaurer le traitement par Combodart, puis régulièrement par la suite. Effets indésirables cardiovasculaires Dans deux études cliniques d'une durée de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (terme composite combinant les événements signalés, principalement l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance cardiaque congestive) était légèrement plus élevée parmi les sujets prenant l'association dutastéride plus un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1, principalement la tamsulosine, que parmi les sujets ne prenant pas cette association. Toutefois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous les groupes recevant le traitement actif, comparativement au groupe placebo, et d'autres données disponibles au sujet du dutastéride ou des antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 ne permettent pas de tirer de conclusion au sujet d'une augmentation des risques cardiovasculaires (voir rubrique 5.1). Néoplasie du sein On a rapporté de rares cas de cancers du sein masculins chez des sujets prenant du dutastéride lors des études cliniques et après sa commercialisation. Toutefois, les études épidémiologiques n'ont pas montré d'augmentation du risque de développement d'un cancer du sein chez l'homme, en cas d'utilisation d'inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter immédiatement tout changement au niveau de leur tissu mammaire tel que nodules ou un écoulement au niveau du mamelon. Insuffisance rénale Le traitement des patients en insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min) devra être envisagé avec prudence dans la mesure où cette population n'a fait l'objet d'aucune étude. Hypotension Orthostatique : Comme avec d'autres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, une réduction de la tension artérielle peut être observée au cours du traitement par tamsulosine et elle peut, dans de rares cas, entraîner une syncope. Il sera conseillé aux patients débutant un traitement par Combodart de s'asseoir ou de s'allonger dès les premiers signes d'hypotension orthostatique (vertiges, faiblesse) jusqu'à disparition des symptômes. Afin de minimiser le risque d'hypotension orthostatique, le patient doit être hémodynamiquement stable sous traitement par antagoniste des adrénorécepteurs alpha1 avant d'instaurer un traitement par inhibiteurs de la PDE5. Symptomatique : La prudence est de rigueur lors de la co-administration de bloqueurs alpha-adrénergiques, incluant la tamsulosine, et des inhibiteurs de la PDE5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Les antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 et les inhibiteurs de la PDE5 sont tous deux des vasodilatateurs susceptibles d'abaisser la tension artérielle. L'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (IFIS, variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé au cours de chirurgies de la cataracte chez certains patients traités ou ayant été traités par la tamsulosine. L'IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'intervention. L'instauration d'un traitement par Combodart chez les patients devant subir une chirurgie de la cataracte n'est par conséquent pas recommandée. Au cours de l'évaluation préopératoire, les chirurgiens de la catarte et les équipes ophtalmologiques devront vérifier si le patient devant subir une chirurgie de la cataracte est ou a été traité par Combodart afin de permettre la mise en place de mesures adaptées pour gérer l'IFIS au cours de l'intervention. L'arrêt du traitement par tamsulosine 1 à 2 semaines avant une chirurgie de la cataracte est considéré comme utile selon des observations empiriques, mais le bénéfice et la durée nécessaire d'interruption du traitement avant la chirurgie n'ont pas encore été établis. Gélules endommagées Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, enfants et adolescents devront éviter tout contact avec une gélule endommagée (voir rubrique 4.6). Le cas échéant, la zone de contact devra être lavée immédiatement à l'eau et au savon. Inhibiteurs des CYP3A4 et CYP2D6 L'administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) ou, dans une moindre mesure, avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p.ex. la paroxétine) peut augmenter l'exposition à la tamsulosine (voir rubrique 4.5). Le chlorhydrate de tamsulosine n'est dès lors pas recommandé chez les patients qui prennent un inhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6, une association d'inhibiteurs de CYP3A4 et CYP2D6 ou chez des patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6. Insuffisance hépatique Combodart n'a fait l'objet d'aucune étude chez les patients présentant une affection hépatique. Combodart sera administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Changements de l'humeur et dépression Des changements de l'humeur, notamment une humeur dépressive, une dépression et, moins fréquemment, des idées suicidaires, ont été signalées chez des patients traités par un autre inhibiteur oral de la 5-alpha réductase. Il convient de conseiller aux patients de consulter un professionnel de santé si l'un de ces symptômes se manifeste. Excipients Ce médicament contient le colorant jaune orangé (E110), susceptible d'entraîner des réactions allergiques.

Hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)

• Traitement des symptômes modérés à sévères
• Réduction du risque de rétention aiguë d'urine et d'intervention chirurgicale en cas symptômes modérés à sévères de HBP

Ce que contient Combodart :

Les substances actives sont le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine. Chaque gélule contient 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine.

Les autres composants sont :

• Enveloppe de la gélule : hypromellose, carraghénanes (E407), chlorure de potassium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), jaune orangé (E110), cire de carnauba, amidon de maïs.

• contenu de la gélule : mono-/diglycérides d'acide caprylique/caprique et butylhydroxytoluène (E321), gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), triglycérides (chaîne moyenne), lécithine (peut contenir de l'huile de soja), cellulose microcristalline, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (avec polysorbate 80 et laurylsulfate de sodium), talc, citrate de triéthyle.

Autres médicaments et Combodart

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas Combodart avec les médicaments suivants :

• autres alpha-bloquants (contre l'élargissement de la prostate ou l'hypertension).

Il est déconseillé de prendre Combodart avec les médicaments suivants :

• kétoconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques).

Certains médicaments peuvent réagir avec Combodart et rendre plus probable l'apparition d'effets indésirables. Ces médicaments incluent :

• les inhibiteurs de la PDE5 (utilisés pour aider à obtenir ou à maintenir une érection), comme le vardénafil, le citrate de sildénafil et le tadalafil,

• vérapamil ou diltiazem (pour l'hypertension),

• ritonavir ou indinavir (pour le VIH),

• itraconazole ou kétoconazole (pour les infections fongiques),

• néfazodone (un antidépresseur),

• cimétidine (pour les ulcères de l'estomac),

• warfarine (un anticoagulant),

• érythromycine (un antibiotique utilisé pour traiter les infections)

• paroxétine (un antidépresseur)

• terbinafine (utilisée pour traiter les infections fongiques)

• diclofénac (utilise pour traiter la douleur et l'inflammation).

Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

4.8 Effets indésirables Les données présentées ici se rapportent à l'administration concomitante du dutastéride et de la tamsulosine issue de l'analyse à 4 ans réalisée dans le cadre de l'étude CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin : Association d'Avodart et de tamsulosine), consistant en une comparaison entre dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg en monoprise quotidienne pendant quatre ans, en association ou en monothérapie. La bioéquivalence de Combodart avec l'administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine a été démontrée (voir rubrique 5.2). Des informations sur les profils d'effets indésirables de chacun des composants (dutastéride et tamsulosine) sont également fournies. Il faut noter que tous les effets indésirables rapportés pour chacun des composants n'ont pas été rapportés avec Combodart. Ils sont mentionnés à titre d'information pour le prescripteur. Les données à 4 ans issues de l'étude CombAT ont montré que l'incidence de tout événement indésirable imputé au médicament par l'investigateur au cours de la première, deuxième, troisième et quatrième années de traitement atteignait respectivement 22 %, 6 %, 4% et 2% pour l'association dutastéride + tamsulosine, 15%, 6%, 3% et 2% pour le dutastéride en monothérapie, et enfin 13 %, 5%, 2% et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence supérieure des événements indésirables constatée dans le groupe ayant reçu l'association au cours de la première année de traitement était liée à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction observées dans ce groupe, notamment des troubles de l'éjaculation. Les effets indésirables qui, de l'avis des investigateurs, étaient liés au médicament, et qui ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % au cours de la première année de traitement dans l'étude CombAT, dans les études cliniques portant sur une monothérapie en cas d'HBP et dans l'étude REDUCE sont mentionnés dans le tableau ci-dessous. En outre, les effets indésirables de la tamsulosine mentionnés ci-dessous sont basés sur des informations disponibles dans le domaine public. Les fréquences des effets indésirables peuvent augmenter lors de l'utilisation du traitement combiné. Fréquence des effets indésirables identifiés lors des études cliniques : Fréquent : ≥1/100 à <1/10, peu fréquent : ≥1/1000 à 1/100, rare : ≥1/10 000 à <1/1000, très rare : <1/10 000. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes (CSO), les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. Classes de systèmes d'organes | Effets indésirables | Dutastéride+ tamsulosinea | Dutastéride | Tamsulosinec Affections du système nerveux Syncope | - | - | Rare Vertiges | Fréquent | - | Fréquent Céphalées | - | - | Peu fréquent Affections cardiaques Insuffisance cardiaque (terme composite1) | Peu fréquent | Peu fréquentd | - Palpitations | - | - | Peu fréquent Affections vasculaires Hypotension orthostatique | - | - | Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Rhinite | - | - | Peu fréquent Affections gastro-intestinales Constipation | - | - | Peu fréquent Diarrhée | - | - | Peu fréquent Nausées | - | - | Peu fréquent Vomissements | - | - | Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Angio-œdème | - | - | Rare Syndrome de Stevens-Johnson | - | - | Très rare Urticaire | - | - | Peu fréquent Éruption | - | - | Peu fréquent Prurit | - | - | Peu fréquent Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme | - | - | Très rare Impuissance3 | Fréquent | Fréquentb | - Troubles (diminution) de la libido3 | Fréquent | Fréquentb | - Troubles de l'éjaculation3 ^ | Fréquent | Fréquentb | Fréquent Affections du sein2 | Fréquent | Fréquentb | - Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie | - | - | Peu fréquent AUTRES DONNÉES L'étude REDUCE a révélé une incidence plus élevée de cancer de la prostate de grade Gleason 8-10 parmi les hommes traités par dutastéride que parmi les hommes sous placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1). Il n'a pas été établi si l'effet du dutastéride sur la diminution du volume de la prostate, ou si des facteurs liés à l'étude ont eu un impact sur les résultats de cette étude. L'effet suivant a été rapporté au cours des essais cliniques et en post commercialisation : cancer du sein chez l'homme (voir rubrique 4.4). Données de pharmacovigilance Les événements indésirables observés en pharmacovigilance au niveau mondial sont issus de rapports spontanés de pharmacovigilance ; par conséquent, leur incidence véritable est indéterminée. Dutastéride Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : réactions allergiques, y compris érythème, prurit, urticaire, œdème localisé et œdème de Quincke. Affections psychiatriques Fréquence indéterminée : dépression. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent : alopécie (principalement perte de poils), hypertrichose. Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence indéterminée : douleur testiculaire et gonflement testiculaire Tamsulosine Pendant la période de pharmacovigilance post-commercialisation, un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (IFIS variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé au cours de chirurgies de la cataracte et associé au traitement par antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, notamment par la tamsulosine (voir rubrique 4.4.). En outre, des cas de fibrillation auriculaire, d'arythmie, de tachycardie, de dyspnée, d'épistaxis, de vision floue, d'altération de la vue, d'érythème polymorphe, de dermatite exfoliative, de trouble de l'éjaculation, d'éjaculation rétrograde, d'échec de l'éjaculation et de bouche sèche ont été rapportés en association avec la tamsulosine. La fréquence des événements et le rôle étiologique de la tamsulosine n'ont pas pu être déterminés de manière fiable.

4.3 Contre-indications Combodart est contre-indiqué chez : - la femme, l'enfant et l'adolescent (voir rubrique 4.6), - les patients présentant une hypersensibilité au dutastéride, à d'autres inhibiteurs de la 5-alpha�réductase, à la tamsulosine (y compris œdème de Quincke induit par la tamsulosine), au soja, à l'arachide ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1, - les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique, - les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Combodart est contre-indiqué chez la femme. Aucune étude concernant les effets de Combodart sur la grossesse, l'allaitement et la fertilité n'a été menée. Les observations suivantes se rapportent aux informations tirées des études menées sur chacun de ses composants (voir rubrique 5.3). Grossesse Tout comme les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et peut, en cas d'administration à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes du fœtus (voir rubrique 4.4). De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme de sujets ayant reçu ce médicament. On ne sait pas si un fœtus mâle subira des effets indésirables en cas d'exposition de sa mère au sperme d'un patient traité par dutastéride (ce risque existant plus particulièrement au cours des 16 premières semaines de grossesse). Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, en cas de grossesse avérée ou potentielle de la partenaire du patient, il est recommandé au patient d'utiliser un préservatif afin d'éviter toute exposition de sa partenaire à son sperme. L'administration du chlorhydrate de tamsulosine à des rates et à des lapines gestantes n'a mis en évidence aucune preuve de nocivité pour le fœtus. Pour plus d'informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3. Allaitement On ignore si le dutastéride ou la tamsulosine passent dans le lait maternel. Fertilité Il a été signalé que le dutastéride modifiait les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue. Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur la numérotation des spermatozoïdes ou de leur fonction n'ont pas été évalués.

Adultes

• Une gélule par jour

Mode d'administration

• Environ 30 minutes après un repas, choisir le même repas chaque jour
• Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent
• être ni mâchées, ni ouvertes. Tout contact avec le contenu de la capsule de dutastéride se trouvant dans la gélule peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée.