Leflunomide Medac Filmomh Tabl 100 X 10mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt niet aangeraden. De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de wash-out procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien dit klinisch nodig wordt geacht. Voor wash-out procedures en andere aanbevolen maatregelen bij gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6. Leverreacties Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met fatale afloop, zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van comedicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen voor controle strikt te volgen. ALAT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als de bepaling van het volledige bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken. Bij ALAT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een dosisverlaging naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd worden. Als ALAT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden aanhouden of als ALAT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn. In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide. Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie. Leflunomide medac is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Hematologische reacties Tegelijkertijd met ALAT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en iedere 8 weken daarna. Bij patiënten met reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten met een verminderde beenmergfunctie of met kans op beenmergsuppressie, is het risico van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging genomen te worden. In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Leflunomide medac en iedere andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out procedure gestart worden. Combinaties met andere behandelingen Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers, werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies (met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5). Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie, met name bij langdurige behandeling, is onbekend. Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden. Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is. Overschakelen op andere behandelingen Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) leiden tot additieve risico's, zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische interactie, orgaantoxiciteit). Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v. methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger controleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden. Huidreacties In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt. Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid- en/of mucosale reacties gezien worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moeten Leflunomide medac en alle andere mogelijk gerelateerde behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out procedure gestart worden. Een volledige wash-out procedure is dan essentieel. In dergelijke gevallen is hernieuwde blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met leflunomide. Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het ziektebeeld van de patiënt en diens voorgeschiedenis. Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing. Verminderde wondgenezing na een operatie kan optreden bij patiënten tijdens de behandeling met leflunomide. Op basis van een individuele beoordeling kan worden overwogen om de behandeling met leflunomide te onderbreken in de perichirurgische periode en een washout-procedure toe te passen zoals hieronder beschreven. In geval van onderbreking moet de beslissing om leflunomide te hervatten gebaseerd zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing. Infecties Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties. Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling vereisen. Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te passen zoals hieronder beschreven wordt. Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen. Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden voor actieve en inactieve ('latente') tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen screenings zoals röntgenfoto's van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon gamma release assay), indien van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals�negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten nauwkeurig worden gevolgd omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden. Ademhalingsreacties Interstitiële longaandoeningen, alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie en pulmonale nodi zijn gemeld tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8). Het risico op interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie kan verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een interstitiële longaandoening. Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de behandeling. Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het staken van de therapie en voor verder onderzoek, waar gepast. Perifere neuropathie Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Leflunomide medac kregen. De meeste patiënten herstelden na stopzetting van Leflunomide medac. Studieresultaten vertoonden echter een brede variabiliteit, d.w.z. bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige patiënten hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige neurotoxische geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt perifere neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met Leflunomide medac, moet stopzetting van Leflunomide medac en uitvoering van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4). Colitis Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd. Bloeddruk De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna periodiek. Voortplanting (aanbevelingen voor mannen) Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide gegarandeerd te zijn. Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken. Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode van 11 dagen. In beide gevallen wordt de A771726 plasmaconcentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna dient de A771726 plasmaconcentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste 14 dagen. Als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten minste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag. Wash-out procedure Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in poedervorm 4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans 11 dagen. De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische of laboratoriumvariabelen. Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv. bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.

Actieve reumatoïde artritis

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4).

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk en stop de inname van Leflunomide medac: • als u een zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u ademhalingsmoeilijkheden hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie, • als u huiduitslag of mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms levensbedreigende reacties (bijv. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen [DRESS]), zie rubriek 2.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont: • een bleke huid, vermoeidheid, of blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het bloed is samengesteld, • vermoeidheid, buikpijn of geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid) aangezien dit kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverinsufficiëntie, die fataal kan zijn, • symptomen van een infectie zoals koorts, keelpijn of hoest, aangezien Leflunomide medac het risico op een ernstige, eventueel levensbedreigende infectie kan verhogen, • hoest of ademhalingsproblemen aangezien dit kan wijzen op problemen met de longen (interstitiële longaandoening of pulmonale hypertensie), • ongewone tinteling, zwakte of pijn in uw handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op problemen met uw zenuwen (perifere neuropathie).

4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid (met name bij Stevens-Johnson syndroom in de voorgeschiedenis, toxische epidermale necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof, voor de belangrijkste werkzame metaboliet teriflunomide, pinda's of soja of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. • Patiënten met leverinsufficiëntie. • Patiënten met ernstige immunodeficiëntie, b.v. AIDS. • Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of artritis psoriatica. • Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4). • Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is in deze patiëntengroep. • Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom. • Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart. • Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen bij gebruik tijdens de zwangerschap. Leflunomide medac is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie "wachttijd" hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie "wash-out procedure" hieronder). De patiënte dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen. In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n = 64) die onbedoeld zwanger werden terwijl ze gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p = 0,13) in het totale percentage majeure structurele afwijkingen (5,4 %) waargenomen in vergelijking met elk van de twee vergelijkingsgroepen (4,2 % in de groep aangepast volgens ziekte [n = 108] en 4,2 % bij gezonde zwangere vrouwen [n = 78]). Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l). Wachttijd A771726 plasmaspiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met leflunomide. Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726-concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de A771726 plasmaconcentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste 14 dagen. Als beide plasmaconcentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico verwacht. Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7). Wash-out procedure Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt: • Wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen. • Of wordt als alternatief gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm ingenomen. Echter, voor elke wash-out procedure is bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en de bevruchting nodig. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat zij zwanger mogen worden. Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out procedure aan te bevelen zijn. Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zodanig beïnvloeden dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd is tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden. Borstvoeding Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld. Vruchtbaarheid De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren hebben geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomenop de mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).

Volwassenen

• Startdosis: 100 mg, 1 x /dag gedurende 3 dagen
• Onderhoudsdosering: 10 - 20 mg, 1 x /dag

Toedieningswijze

• De tabletten in hun geheel inslikken met een voldoende hoeveelheid vloeistof
• Met of zonder voedsel