Adenuric 80mg Filmomh Tabl 28 X 80mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hart- en vaataandoeningen Bij patiënten met reeds bestaande ernstige cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocardinfarct, beroerte of instabiele angina pectoris) werd tijdens de ontwikkeling van het product en in één postregistratiestudie (CARES) een hoger aantal fatale cardiovasculaire voorvallen waargenomen met febuxostat in vergelijking met allopurinol. In een latere postregistratiestudie (FAST) was febuxostat echter niet inferieur aan allopurinol wat betreft de incidentie van zowel fatale als niet-fatale cardiovasculaire voorvallen. De behandeling van deze patiëntengroep moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd en zij moeten regelmatig worden opgevolgd. Zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1 voor meer informatie over de cardiovasculaire veiligheid van febuxostat. Allergie/overgevoeligheid voor het geneesmiddel Postmarketing zijn zeldzame meldingen van ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief levensbedreigend stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en acute anafylactische reactie/shock, verzameld. In de meeste gevallen traden deze reacties op tijdens de eerste maand van de behandeling met febuxostat. Sommige, maar niet al deze patiënten rapporteerden nierfunctiestoornissen en/of eerdere overgevoeligheid voor allopurinol. Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen (DRESS= Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) werden in sommige gevallen geassocieerd met koorts, hematologische afwijkingen, nier- of leveraantasting. Patiënten dienen verwittigd te worden van de klachten en symptomen en dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op symptomen van allergische/overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8). De behandeling met febuxostat moet onmiddellijk stopgezet worden indien ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief stevens-johnson-syndroom, optreden omdat een vroegtijdige stopzetting geassocieerd is met een betere prognose. Als de patiënt allergische/overgevoeligheidsreacties inclusief stevens-johnson-syndroom en acute anafylactische reactie/shock heeft ontwikkeld, mag de behandeling met febuxostat bij deze patiënt nooit meer opnieuw gestart worden. Acute jichtaanvallen De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij is. Jichtaanvallen kunnen tijdens initiatie van de behandeling optreden als gevolg van de verandering van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen (zie rubriek 4.8 en 5.1). Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen (zie rubriek 4.2). Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te worden gestaakt. De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt geschikte wijze. Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van jichtaanvallen. Xanthinedepositie Bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) kan in zeldzame gevallen de absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is. Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties niet aanbevolen. Mercaptopurine/azathioprine Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met mercaptopurine/azathioprine worden behandeld omdat remming van xanthine-oxidase door febuxostat verhoogde plasmaconcentraties van mercaptopurine/azathioprine kan veroorzaken die kunnen leiden tot ernstige toxiciteit. Wanneer de combinatie niet kan worden vermeden, wordt een verlaging van de dosis mercaptopurine/azathioprine tot 20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis aanbevolen om mogelijke hematologische effecten te vermijden (zie rubriek 4.5 en 5.3). De patiënten dienen nauwlettend opgevolgd te worden en de dosis mercaptopurine/azathioprine dient vervolgens aangepast te worden op basis van de evaluatie van het therapeutisch antwoord en het begin van eventuele toxische effecten. Ontvangers van een orgaantransplantatie Aangezien er geen ervaring is opgedaan bij ontvangers van een orgaantransplantatie, wordt het gebruik van febuxostat niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 5.1). Theofylline Gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en een enkele dosis theofylline 400 mg bij gezonde personen toonde geen enkele farmacokinetische interactie aan (zie rubriek 4.5). Febuxostat 80 mg kan worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline zonder risico op verhoging van de theofyllineplasmawaarden. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor febuxostat 120 mg. Leverfunctiestoornissen Tijdens de gecombineerde fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Een leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1). Schildklieraandoeningen In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml) waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%). Voorzichtigheid is geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie rubriek 5.1). Lactose Febuxostat tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose�intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. dat het in wezen 'natrium-vrij' is.

Chronische hyperurikemie

Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.

Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke tablet bevat 76,50 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Mercaptopurine/azathioprine Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen. XO-remming door febuxostat kan gestegen plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen veroorzaken die aanleiding geven tot myelotoxiciteit. In geval van gelijktijdige toediening met febuxostat, dient de dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd te worden tot 20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis (zie rubriek 4.4 en 5.3). De geschiktheid van de voorgestelde dosisaanpassing, die gebaseerd was op een modellerings- en simulatieanalyse op basis van preklinische gegevens bij ratten, werd bevestigd door de resultaten van een klinisch onderzoek naar de interactie tussen geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers, die azathioprine 100 mg alleen en een verlaagde dosis azathioprine (25 mg) in combinatie met febuxostat (40 of 120 mg) kregen. Er zijn geen geneesmiddelinteractie-onderzoeken uitgevoerd met febuxostat in het kader van een andere cytotoxische chemotherapie. In de pivotale klinische studie met het tumorlysissyndroom werd 120 mg febuxostat per dag toegediend aan patiënten die verschillende chemotherapieën ondergingen, waaronder monoclonale antilichamen. Interacties tussen geneesmiddelen onderling en tussen geneesmiddel en ziekte werden echter niet onderzocht tijdens deze studie. Daarom kunnen mogelijke interacties met een tegelijkertijd toegediend cytotoxisch geneesmiddel niet uitgesloten worden. Rosiglitazon/CYP2C8-substraten Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2C8 is. In een studie bij gezonde personen had de gelijktijdige toediening van febuxostat 120 mg eenmaal daags met een enkele orale dosis van 4 mg rosiglitazon geen effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon en zijn metaboliet N-desmethyl rosiglitazon, wat aantoont dat febuxostat in vivo geen CYP2C8-enzymremmer is. Daarom wordt niet verwacht dat een dosisaanpassing nodig is bij gelijktijdige toediening van febuxostat met rosiglitazon of andere CYP2C8-substraten. Theofylline Een interactie-onderzoek met febuxostat werd verricht bij gezonde personen om na te gaan of de remming van XO een stijging van de circulerende theofyllinespiegels kan veroorzaken zoals gemeld bij andere XO-remmers. De resultaten van de studie toonden dat de gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg eenmaal daags met een enkele dosis theofylline 400 mg geen effect had op de farmacokinetiek of veiligheid van theofylline. Daarom wordt geen speciale voorzichtigheid geadviseerd bij de gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en theofylline. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor febuxostat 120 mg. Naproxen en andere remmers van glucuronidering Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de Uridine Glucuronosyltransferase (UGT)- enzymen. Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecid, kunnen in theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden. Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de blootstelling aan febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% en t1/2 26%). In het klinisch onderzoek is het gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch significante toename van de bijwerkingen. Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is. Inductoren van glucuronidering Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een afname van de werkzaamheid van febuxostat. Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor van de glucuronidering. Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat. Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indometacine zonder dat hiervoor een dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel noodzakelijk is. Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat noodzakelijk. Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk. Toedienen van febuxostat (80 mg of 120 mg eenmaal daags) samen met warfarine had geen invloed op de farmacokinetiek van warfarine bij gezonde personen. INR en activiteit van Factor VII werden niet beïnvloed door het gelijktijdig toedienen van febuxostat. Desipramine/CYP2D6-substraten Van febuxostat is aangetoond dat het in vitro een zwakke remmer van CYP2D6 is. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg ADENURIC in een gemiddelde stijging van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym in vivo. Op grond hiervan wordt niet verwacht dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van deze stoffen noodzakelijk maakt. Antacida Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat, is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een daling van de Cmax van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC waargenomen. Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida worden ingenomen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een dosis van 10 mg tot 300 mg), postregistratie-veiligheidsstudies (FAST-studie: 3001 proefpersonen die werden behandeld met ten minste een dosis van 80 mg tot 120 mg) en postmarketingervaring zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, rash, pruritus, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, oedemen en vermoeidheid. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, en zeldzame voorvallen van plotselinge hartdood, kwamen voor in de postmarketingervaring. Tabel met bijwerkingen Hieronder worden de vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100) en zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met febuxostat. Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies, postregistratie veiligheidsstudies en postmarketingervaring Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytose*, anemie# Immuunsysteemaandoeningen Zelden Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel* Endocriene aandoeningen Soms Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed, hypothyreoïdie# Oogaandoeningen Soms Wazig zicht Zelden Occlusie van netvliesslagader# Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak*** Jichtaanvallen Soms Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust, gewichtstoename Zelden Gewichtsafname, toegenomen eetlust, anorexie Psychische stoornissen Soms Verminderd libido, slapeloosheid Zelden Nervositeit, depressieve gemoedstoestand#, slaapstoornis# Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn, duizeligheid Soms Paresthesie, hemiparese, slaperigheid, lethargie#, veranderde smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie Zelden Ageusie#, brandend gevoel# Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Zelden Vertigo# Hartaandoeningen Soms Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg, aritmie# Zelden Plotselinge hartdood* Bloedvataandoeningen Soms Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers Zelden Circulatoire collaps# Ademhalingsstelselaandoeningen Vaak Dyspneu Soms Bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de lagere luchtwegen#, hoesten, rhinorroe# Zelden Pneumonie# Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Diarree**, misselijkheid Soms Buikpijn, pijn in de bovenbuik#, abdominale distensie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten, mondzweren, lipzwelling#, pancreatitis Zelden Gastrointestinale perforatie#, stomatitis# Lever- en galaandoeningen Vaak Leverfunctieafwijkingen** Soms Cholelithiase Zelden Hepatitis, geelzucht*, leverschade*, cholecystitis# Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die minder frequent voorkomen, zie onder), pruritus Soms Dermatitis, urticaria, huidverkleuring, huidlaesie, petechie, maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, hyperhidrose, alopecia, eczeem#, erytheem, nachtelijk zweten#, psoriasis#, jeukende huiduitslag# Zelden Toxische epidermale necrolyse*, stevens-johnson-syndroom*, angio-oedeem*, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*, exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, pustulaire huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, morbiliforme huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten# Soms Artritis, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen, spierspanning, bursitis, gezwollen gewrichten#, rugpijn#, skeletspierstramheid#, stramme gewrichten Zelden Rhabdomyolyse*, 'rotator cuff'-syndroom#, reumatische polymyalgie# Nier- en urinewegaandoeningen Soms Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie, mictiedrang, urineweginfectie# Zelden Tubulo-interstitiële nefritis* Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Erectiele disfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Oedeem, vermoeidheid Soms Pijn op de borst, ongemak op de borst, pijn#, malaise# Zelden Dorst, warm gevoel# Onderzoeken Soms Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de triglyceridenwaarde in het bloed, stijging van het bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van de lactaatdehydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de kaliumwaarde in bloed, verhoogde INR# Zelden Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het bloed, stijging van creatinekinasewaarde in het bloed* Letsel, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Kneuzing# * Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring ** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. *** Zie rubriek 5.1 voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. # Bijwerkingen komende uit postregistratie-veiligheidsstudies Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring. Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse worden gekenmerkt door progressieve huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties gekenmerkt door een geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie en eosinofilie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële nefritis) (zie rubriek 4.4). Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen .

Zwangerschap Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Borstvoeding Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk. Experimenteel onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord. Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een zogende baby een risico inhoudt. Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Vruchtbaarheid Bij dieren heeft reproductieonderzoek tot 48 mg/kg/dag geen dosisafhankelijke nadelige effecten op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3). Het effect van ADENURIC op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend.

Volwassenen

• 80 mg eenmaal daags
• Als uricemie > 6 mg/dl na 2 tot 4 weken: 120 mg eenmaal daags
• Dosisaanpassing is aangewezen bij leverinsufficiëntie

Toedieningswijze

• Met of zonder voedsel innemen